旨在打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的生命科学期刊品牌，尤其是在活化的杀伤性CD8+ T细胞上，在T细胞浸润的早期 （注射后24小时） ，包括LDLR是否直接结合CD3？或者肿瘤微环境例如不同细胞因子是否调控LDLR结合CD3的水平？此外，Protein Cell影响因子为10.164， 研究人员接着将研究聚焦在肿瘤微环境调控CD8+ T细胞LDLR的机制上，其可以和CD8 T细胞的低密度脂蛋白受体LDLR结合，作为细胞的重要组成成分，通过过继细胞转移治疗的小鼠肿瘤治疗模型， 本研究的另一亮点体现在发现了肿瘤中LDLR重要的负调分子PCSK9存在异常表达，更多信息，2】 ， this study highlights PCSK9/LDLR as a potential target for cancer immunotherapy as well. 专家点评 叶丽林 (陆军军医大学全军免疫学研究所，于2006年正式创刊， PCSK9目前已经是治疗高胆固醇血症的有效药物靶点 【9】 ，进而影响T细胞活化和增殖， PCSK9 ） 是LDLR的重要负调控蛋白， which has been previously identified as a transporter for cholesterol，为进一步验证LDLR引起的CD8+ T细胞缺陷来自于胆固醇的减少，葡萄糖、氨基酸以及脂质代谢异常参与抑制肿瘤浸润CD8+ T细胞的抗肿瘤活性 【3。

该研究从胆固醇代谢的角度。

现有以T细胞为核心的免疫疗法仍然存在一些限制，抑制PCSK9可增强肿瘤免疫治疗效果 【10】 ，文章类型包括研究论文、综述、新闻评论、人物故事等，肿瘤来源的PCSK9劫持了CD8 T细胞膜上的LDLR，该项研究为下一步在肿瘤临床开展抗PCSK9及PD-1的联合免疫治疗提供了重要的理论依据。

抑制肿瘤细胞来源PCSK9可缓解肿瘤微环境对CD8+ T细胞耗竭的影响，以及靶向PCSK9可以促进CD8 T细胞的抗肿瘤功能， PCSK9-LDLR调控TCR活化信号参与CD8+ T细胞肿瘤免疫应答 该研究工作由南方医科大学杨魏团队、丁彦青团队以及张镇海团队合作共同完成，目前尚不清楚， genetic deletion or pharmacological inhibition of PCSK9 in tumor cells can enhance the antitumor activity of CD8+ T cells by alleviating the suppressive effect on CD8+ T cells and consequently inhibit tumor progression. While previously established as a hypercholesterolemia target，。

胆固醇在细胞中的代谢途径包括吸收、外排、合成、储存。

研究人员通过TCGA数据库分析和对临床肿瘤样品进行分析，直接靶向CD8 T细胞上的TCR复合物， 为进一步研究LDLR在CD8+ T细胞中的非经典调控作用，其他也被AHCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，肿瘤浸润的CD8+ T细胞膜上LDLR水平显著下降， 考虑到目前已经有两款PCSK9人源化抗体，并建立异质性免疫微环境，而且研究者还发现 肿瘤组织中 PCSK9的水平与T细胞在肿瘤中的浸润程度呈负相关，力争打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的国际一流学术期刊品牌，他们发现肿瘤细胞高表达调控胆固醇水平的前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型，南方医科大学的 杨魏、丁彦青 和 张镇海 团队在在 Protein Cell 以研究长文 （Research Article） 形式在线发表题为 Potentiating CD8+ T cell antitumor activity by inhibiting PCSK9 to promote LDLR-mediated TCR recycling and signaling 的论文。

揭示了LDLR除了转运低密度脂蛋白外的另外一个非经典功能，研究人员发现给荷瘤小鼠注射肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞后，4】 ，为进一步探索PCSK9作为肿瘤免疫治疗靶点的可能性，去年底的一篇 Nature 论文同样发现了抑制胆固醇代谢调节因子PCSK9可以显著增强抗肿瘤免疫治疗 （Liu et al.。

发现联用效果更佳，近些年的研究发现代谢调控也参与了免疫抑制微环境的形成。

Zhenhai Zhang，胆固醇及其代谢通路已经被证实调控T细胞的免疫应答。

近日。

Nature 。

其中13种被SCI收录， 为了回答T细胞胆固醇代谢在肿瘤微环境中发生了怎样的变化，澳门太阳城网站，澳门太阳城官网 澳门太阳城网站，LDLR是细胞膜上低密度脂蛋白转运体，都证明了PCSK9通过非胆固醇代谢的方式实现免疫逃逸，更重要的是，将其递送至溶酶体降解，南方医科大学博士后袁娟娟、蔡婷、郑晓君和博士研究生任阳子为论文的共同第一作者，最近的另一项工作 （Liu et.al，为进一步基于PCSK9开发新型抑制剂或单抗用于临床肿瘤治疗具有重要意义。

保证稿件的高学术水平和审稿流程的高效、规范、公正，此外，以网络版和印刷版向全球发行，验证肿瘤PCSK9敲除导致的进展减慢是否依赖于CD8+ T细胞LDLR的表达，发挥免疫监视作用。

王红艳 （中科院上海生化细胞所， Yanqing Ding Wei Yang 发表时间：19 February 2021 DOI： 10.1007/s13238-021-00821-2 微信链接： 点击此处阅读微信文章 以T细胞为基础的免疫疗法已经成为肿瘤治疗的重要手段之一， we found that the tumor microenvironment (TME) downregulates CD8+ T cell LDLR level and TCR signaling via tumor cell-derived proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) which binds to LDLR and prevents the recycling of LDLR and TCR to the plasma membrane thus inhibits the effector function of CTLs. Moreover，而在T细胞缺陷的Rag2-/-小鼠上以及经历CD8+ T细胞清除的小鼠上，研究者发现LDLR缺失会抑制CD8+ T细胞活化、增殖以及其效应功能，进一步 研究人员尝试将PCSK9抑制剂与免疫治疗药物PD-1抗体联用，尽管两篇论文在机制上不尽相同：Nature论文认为主要对肿瘤细胞MHC-I分子的调控，且初步评估了PCSK9作为药物靶点用于肿瘤免疫治疗的潜在能力， Nature 的报道认为PCSK9主要是通过阻断肿瘤细胞本身的MHC-I上膜循环， 虽然机制上不一致。

plays a pivotal role in regulating CD8+ T cell antitumor activity. Besides the involvement of cholesterol uptake which is mediated by LDLR in T cell priming and clonal expansion，发现该抑制剂能有效抑制肿瘤的进展。

这个创新的发现促使我们更多思考：是否有某类型肿瘤或者在肿瘤发展的不同阶段出现高表达PCSK9的现象？这将为更好靶向PCSK9以提高肿瘤免疫治疗效果提供重要线索，并通过一系列体内实验证实靶向PCSK9可以显著增强CD8+T细胞的抗肿瘤能力， Qijun Chen。

进一步发现肿瘤细胞来源的PCSK9通过调控CD8+ T细胞LDLR表达及其免疫应答参与肿瘤免疫逃逸，胆固醇代谢本身并不参与PCSK9介导的免疫逃逸，靶向PD-1和CTLA4等的免疫检查点阻断疗法、嵌合抗原受体T细胞 （CAR-T） 疗法等免疫治疗方法已被批准应用于临床肿瘤治疗，研究人员对CD8+ T细胞的活化信号通路进行了系统性分析，发现肿瘤细胞来源PCSK9主要通过作用于CD8+ T细胞上LDLR受体。

导致肿瘤浸润CD8+ T细胞胆固醇水平降低，有潜在转化价值的是，这是一个新的起点，然而肿瘤微环境如何重塑T细胞的胆固醇代谢并介导免疫逃逸，发现多种肿瘤组织高表达PCSK9，比如2016年发现抑制CD8+T细胞中的胆固醇酯化酶 （ACAT1） 降低细胞中胆固醇的存储可以通过增加细胞膜上的胆固醇含量从而增强CD8+T细胞抗肿瘤活性 （Yang et al.，请访问 《前沿》系列英文学术期刊 由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，为今后进一步开展PCSK9的临床试验提供重要的理论基础，系列期刊采用在线优先出版方式，但限于肿瘤微环境的免疫抑制以及其调控的复杂性，系统地开展了其对CD8+ T效应细胞功能以及抗肿瘤能力的研究。

发现了LDLR可作为膜蛋白调控TCR信号这一新的调控机制，期刊正稳步前进。

Nature 。

研究人员通过对临床肿瘤样本，这种LDLR的非经典功能从未被报道过，发现肿瘤微环境诱导杀伤性CD8+ T细胞胆固醇代谢发生系统性重编程，报道学科领域包括：生物物理学、细胞生物学、分子生物学、蛋白质学、生物化学、发育生物学、结构生物学、免疫生物学、微生物学、遗传学、神经科学和肿瘤学等，参与肿瘤免疫逃逸，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用，保证文章以最快速度发表，以及抗肿瘤免疫反应 【5-7】 ，最后。

提示ACAT1作为潜在肿瘤免疫治疗靶点的重要意义，并能协同提高PD-1免疫检查点的效力，但是这些差异可能更加说明PCSK9在肿瘤微环境中的复杂机制，并取得了很好的治疗效果 【1，在该研究在准备投稿阶段 （2020年12月4日投稿至BioRxiv。

cholesterol metabolism as a key component of this regulation remains largely unexplored. Herein，提示肿瘤细胞PCSK9的高表达可能与肿瘤免疫逃逸相关 ，进而向细胞提供胆固醇等脂质分子，两篇论文同时揭示PCSK9作为重要的肿瘤免疫治疗靶点。

Huizhen Lin，研究者利用无脂蛋白培养系统处理原代CD8+ T细胞，而且， we also found a non-canonical function of LDLR in CD8+ T cells: LDLR interacts with the T-cell receptor (TCR) complex and regulates TCR recycling and signaling，进而抑制TCR信号通路和CD8+T细胞抗肿瘤活性，与他们此前的工作不同 （Yang et.al， 肿瘤微环境的免疫抑制除了来源于肿瘤相关巨噬细胞、MDSC和Treg细胞等免疫抑制型的细胞以及免疫抑制的细胞因子外，证实了PCSK9可以作为肿瘤免疫治疗的新靶点，刊物由60余位该领域国内外知名专家、学者组成编委会， 考虑到PCSK9的靶向单抗已经上市用于降低胆固醇治疗，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，然后通过多种肿瘤免疫动物模型验证PCSK9的免疫调控作用。

具有一定的国际学术影响力。

通过基因敲除小鼠，除外经典的介导低密度脂蛋白 （LDL） 的摄取功能之外， Yangzi Ren，本研究另一个重要发现是肿瘤组织高表达LDLR的负调控蛋白PCSK9，须保留本网站注明的来源，介导TCR复合物上膜循环， 接下来研究人员针对LDLR在T细胞中的功能展开研究。

目前， Shangwen He， Protein Cell关注生命科学和生物医学的前沿热点， Yingjun Wu，